Chimiothérapie et/ou hormonothérapie adjuvantes après prostatectomie radicale des cancers de prostate à haut risque

25 juin 2005

Mots clés : prostatectomie radicale, Traitement adjuvant, profil d'expression des gènes.
Auteurs : PAULE B., DE LA TAILLE A
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 208-212
Le cancer de prostate est hétérogène et une approche thérapeutique adaptée aux risques est nécessaire. Des taux de survie améliorés sont observés après chimiothérapie adjuvante seule ou en association avec une hormonothérapie. Le profil d'expression génique peut être utilisé pour identifier et prédire la réponse thérapeutique à un traitement adjuvant standard hormonal associé ou non à la chimiothérapie après prostatectomie radicale.



Un risque élevé de récidive est associé avec le stade T3 clinique, le score de Gleason >7 (Gleason 8-10), le pourcentage de biopsies positives [11]. En post opératoire, la persistance d'une augmentation du taux de PSA après prostatectomie radicale (PR), l'envahissement ganglionnaire et des vésicules séminales [32], des marges chirurgicales positives sont des paramètres associés avec le risque de récidive. Ainsi, un score de Gleason > 7, un envahissement des vésicules séminales ou des ganglions pelviens et une récidive du PSA dans les deux premières années après la PR sont associés avec l'apparition de métastases [30]. En moyenne, le délai d'apparition de ces métastases après récidive du PSA est de 8 ans et il est de 5 ans jusqu'à la mort du patient. Les nomogrammes utilisant ces paramètres pré ou post opératoires ont été introduits pour définir les patients à haut risque de récidive après PR [10, 18]. Chez les patients avec un cancer localement avancé ou apparemment localisé à haut risque de récidive, l'indication d'un traitement adjuvant s'avère indispensable pour :

- obtenir un taux sérique de PSA indétectable

- améliorer la survie sans récidive biologique

- améliorer la survie sans progression tumorale et la survie spécifique du cancer de la prostate, ces deux paramètres mesurant la probabilité que peut avoir un patient de mourir sans développer des métastases,

- individualiser de nouveaux traitements dans des groupes de patients homogènes [5].

Dans cet article, nous discuterons les bases rationnelles du traitement adjuvant (hormonothérapie et/ou chimiothérapie) après PR - à l'exclusion de la radiothérapie post opératoire - qui justifient la mise en place d' essais prospectifs randomisés.

La prostatectomie radicale dans les cancers de prostate a haut risque de récidive

Résultats de la prostatectomie radicale dans les T3 cliniques

Les résultats de plusieurs séries de patients traités par PR ont été analysés par Skinner [33]. De ces études ou 10% des patients avaient un envahissement ganglionnaire après PR, il ressort que :

- le taux de contrôle local obtenu par PR à 5 ans est de 80%

- la survie spécifique à 5 ans est supérieure à 85% et la survie sans métastase de 80%,

- le taux de guérison biologique à 5 ans est inférieur à 50%

- le score de Gleason est un facteur prédictif de la récidive et de la survie. Dans l'étude de Van Ouden [37], 2/3 des patients avec un Gleason 8-10 ont des métastases dans les 3 ans après PR et tous les patients ont une récidive biologique du PSA. Dans l'étude de Gerber [9], la survie sans récidive biologique à 5 ans des patients Gleason > 7 est de 11%.

- un taux de PSA préopératoire > 10 ng/ml et l'échec à rendre ce taux indétectable en post opératoire est un facteur prédictif de récidive précoce indépendamment du score de Gleason.

Résultats de la prostatectomie radicale chez les patients avec un Gleason > ou égal à 8

Les études de la Mayo Clinic [21] et du MD Anderson [25] ont étudié les résultats de la PR chez les patients avec un Gleason > ou égal à 8. Dans ce groupe de patients, le comportement biologique de la tumeur est agressif ; il existe une augmentation du risque d'envahissement ganglionnaire et de métastase. Le score de Gleason post opératoire, le PSA préopératoire, le stade pathologique et le traitement adjuvant étaient des facteurs prédictifs de la survie sans progression..

La survie sans progression à 10 ans est de 30 à 50% justifiant un traitement adjuvant dont les modalités restent à définir. Ainsi, dans l'étude de la Mayo Clinic [21], 187 patients N+ recevaient ou non une hormonothérapie sans être randomisés. La survie globale des patients avec et sans hormonothérapie était respectivement de 52 et 23%. L'hormonothérapie améliorait la survie des patients pT3 et N+, Gleason > ou égal à 8.

Bases rationnelles du traitement adjuvant après PR

Dans les cancers de la prostate localement avancés avec un risque élevé de récidive tumorale, locale et métastatique, Oh et Kantoff ont montré [26] :

- qu'une seule modalité thérapeutique (chirurgie ou radiothérapie) est associée à un taux d'échec élevé.

- que l'adjonction d'une hormonothérapie à la radiothérapie est associée à une amélioration de la survie sans progression voire de la survie globale.

- que l'hormonothérapie adjuvante après PR diminue le risque de métastases osseuses .

- que le taux et la durée de la réponse obtenus par la chimiothérapie démontrent qu'elle peut jouer un rôle important dans le traitement de ces cancers.

Les données SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) ont montré que les cancers localement avancés notamment peu différenciés à haut risque (Gleason >7) traités par PR ont une évolution plus favorable que celle des tumeurs traitées par radiothérapie en raison de l'hétérogénéité tumorale inhérente à ces cancers.

Le taux de récidive locale après PR dans les cancers localement avancés (16-18% à 10 ans) [26] est superposable à celui retrouvé dans les essais RTOG 85-31 et RTOG 86-10 [34] associant radiothérapie/hormonothérapie (18 à 20% à 8 ans). Cependant la survenue d'une récidive tumorale dans la zone irradiée est source de complications et de morbidités majeures pour le patient. Le seul traitement curatif est la pelvectomie, intervention grevée de complications post opératoires.

Craft [4] a montré dans un modèle de xénogreffe de cancer de la prostate implanté chez la souris SCID qu'un petit nombre de cellules androgéno-indépendantes étaient toujours présentes avant la déprivation androgénique. La fréquence estimée de cellules androgéno-indépendantes est de 1 pour 105 à 1 pour 106 dans les cancers de prostate. Chez les patients traités par PR et un curage ganglionnaire avec un envahissement tumoral, si moins de 106 cellules sont laissées en place par la chirurgie, il est possible qu'aucune cellule androgéno-indépendante ne soit retrouvée. Le bénéfice d'une hormonothérapie précoce adjuvante peut être du à l'éradication des cellules tumorales résiduelles androgéno-dépendantes et l'absence de cellules tumorales androgéno-indépendantes A l'inverse, si la masse cellulaire tumorale résiduelle est importante, la présence de nombreux clones androgéno-indépendants rendra l'hormonothérapie inefficace et la chimiothérapie potentiellement nécessaire.

Dans un groupe de patients traités par PR où les cellules tumorales résiduelles sont minimes, Pound [30] ont observé que les patients récidivant moins de 2 ans après PR avaient des caractéristiques cliniques et pathologiques précises : PSA pré opératoire > 10 ng/ml, Gleason >7 et tumeur pT3. Bien que la masse résiduelle restât faible après PR, la survie sans progression était diminuée et justifiait un traitement adjuvant complémentaire.

Dans un modèle de cancer du rat métastatique, la capacité de la chimiothérapie à guérir l'animal dépend de son administration précoce [12]. Dans ce modèle, il existe une relation directe entre la taille de la tumeur prostatique au moment de la PR et le nombre de métastases. Deux points sont importants dans l'association chirurgie chimiothérapie :

- Pour une même dose de chimiothérapie, son efficacité est d'autant plus grande que la masse cellulaire tumorale est plus faible après PR,

- La chimiothérapie doit être administrée précocement après PR et la dose densité est d'autant plus importante que la chimiothérapie est administrée sur une période de temps plus courte.

Les effets de l'administration de l'hormonothérapie en association avec la chimiothérapie sur la croissance tumorale ont été étudiés dans le modèle de l'adénocarcinome prostatique du rat (Dunning R-332727) [15]. Cette étude démontre :

- Que l'association hormonothérapie/chimiothérapie est plus efficace quand les deux drogues sont administrées simultanément et précocement

- L'administration précoce et simultanée de ces deux traitements augmentent la survie par rapport à celle obtenue avec chacun des traitements donnés à dose optimale.

traitements adjuvants post-opératoires

Hormonothérapie adjuvante

Plusieurs essais randomisés ont montré l'impact sur la survie de l'hormonothérapie adjuvante précoce dans les cancers localement avancés qu'il y ait ou non un envahissement ganglionnaire. Dans l'essai de Messing [23, 24], 98 patients traités par PR avec un envahissement ganglionnaire histologique ont été randomisés entre une hormonothérapie immédiate ou une surveillance ; l'hormonothérapie étant administrée au moment de la progression. 20% des patients avaient un taux de PSA détectable après PR. Après une médiane de suivi de 7,1 ans, les patients traités par une hormonothérapie précoce avaient un taux de mortalité plus faible que ceux traités par une hormonothérapie retardée (14% versus 35%, p < 0,02). A 10 ans, l'hormonothérapie améliore la survie et réduit le risque de récidive chez les patients avec un envahissement ganglionnaire (Tableau I). Ces résultats confirment ceux de Isaacs dans un modèle de cancer de prostate chez le rat [15]. Cette étude démontrait un bénéfice en termes de survie de la castration précoce lorsque la masse résiduelle tumorale est la plus faible après PR.

Dans l'étude de Seay [35], 790 patients pTxN+ ont été traités par PR avec ou sans hormonothérapie. 91% des patients étaient pT3, 9% étaient pT2c. Dans cette étude (Tableau II) :

- le contrôle local à 15 ans des tumeurs pT3 traitées par hormonothérapie précoce (88%) était identique à celles pT2c N0 sans traitement hormonal adjuvant,

- les patients avec une tumeur diploide traitée par hormonothérapie avaient une survie sans progression à 5 et 10 ans respectivement de 84% et 71%, et pour ceux ne recevant pas d'hormonothérapie 56% et 19%,

- la survie spécifique des patients à 5, 10 et 15 ans avec une tumeur diploide était respectivement de 94, 86 et 83% et celle sans hormonothérapie de 97%, 83% et 49%.

- La survie sans progression des patients avec une tumeur non diploide traitée par hormonothérapie à 5 et 10 ans étaient de 73% et 56 % et chez ceux traités sans hormonothérapie de 25% et 5%.

- 70% des patients traités par PR et hormonothérapie étaient sans récidive biologique à 5 ans et 50% à 10 ans

Ces études confirment l'intérêt de l'hormonothérapie adjuvante précoce chez les patients pTx N+ traités par PR ou pT3b en termes de récidive biologique, de survie sans progression et de survie spécifique [41]. Elles confirment celle de Zahars (40) qui montre qu'en l'absence d'hormonothérapie précoce, le taux de progression locale est de 32 et 51% à 5 et 8 ans.

Les essais plus récents ont été menés avec le bicalutamide à la dose de 150 mg par jour. Inversen [16] a administré le bicalutamide soit seul, soit après PR ou radiothérapie chez des patients avec un cancer de prostate T1b-T4 Nx MO. Ils ont montré que le bicalutamide réduisait le risque de progression tumorale. Les résultats de cet essai ne sont pas encore matures pour savoir si ce bénéfice se traduit en termes de survie. See [33] a rapporté les résultats d'un essai international regroupant 3 essais en double aveugle randomisés contre placebo de bicalutamide adjuvant chez des patients T1-T4 Nx/N0 M0. Huit mille cent treize patients ont été inclus avec une médiane de suivi de 3 ans. Le bicalutamide réduit de 42% le risque de progression dans 2 des 3 essais quel que soit le traitement initial de la tumeur prostatique. Aucune donnée sur la survie n'est disponible. La réduction du risque de progression était plus important dans les formes localement avancées traitées par PR ou radiothérapie, de score de Gleason > 7, les patients N+, N0, Nx.

Chimiothérapie adjuvante

La chimiothérapie adjuvante suppose :

- une activité anti tumorale significative dans la maladie métastatique,

- une efficacité d'autant plus grande que la population tumorale résiduelle est plus faible.

- l'existence de micrométastases présentes au moment du diagnostic

Les essais historiques avec chimiothérapie adjuvante ont été conduits par le NPCP après PR (protocole 900, 184 patients) [1]. Les patients ont été randomisés entre observation, cyclophosphamide, ou estramustine. Après une période de suivi de 14 ans, les patients traités par estramustine avaient une amélioration de leur survie sans progression. Wang et al [38] ont randomisé 96 patients traités par agonistes de la LH-RH et flutamide entre 4 cycles de mitoxantrone/prednisone versus observation. Le taux de réponse objective était respectivement de 96% et 53% (p< 0,001) et la médiane de survie de 80 mois contre 36 mois (p<0,04).

Deux essais randomisés comparant chimiothérapie (mitoxantrone ou épirubicine) et hormonothérapie à l'hormonothérapie chez des patients avec des tumeurs localement avancées (T3, T4) ont montré un avantage en terme de survie dans le bras chimiothérapie/hormonothérapie [31]. Les essais récents de Tannock [36], Petrylak [29] ont montré l'efficacité du docetaxel en terme de survie globale dans les cancers de la prostate métastatiques hormonoréfractaires.

Profil d'expression genetique de la tumeur et traitement adjuvant

Dans les cancers du sein [37] et les lymphomes malins non hodgkiniens [22], l'étude du profil d'expression des gènes permet de distinguer les tumeurs à faible potentiel de dissémination de celles avec un fort potentiel métastatique. Dans le cancer de la prostate, Lapointe [19] ont montré que le profil d'expression des gènes identifie des sous groupes de patients : certains avec des caractéristiques anatomo-cliniques agressives et un risque élevé de récidives (gène muc1) ; d'autres avec des caractéristiques moins agressives et un risque faible de récidive (gène AZGP1). Ces caractéristiques sont indépendantes du score de Gleason et du taux de PSA. Plusieurs modèles ont été proposés [2, 8, 20, 39] afin de prédire le risque de récidive. Une corrélation entre la signature génétique et la réponse à la chimiothérapie (taxane) doit être envisagée comme dans le cancer du sein ou de l'ovaire [3]. De même, la résistance à l'hormonothérapie est associée à un sous-groupe de gènes qui reflètent des mécanismes de réactivation du récepteur aux androgènes et de sa voie de signalisation alors même que la concentration sérique d'androgènes est très faible [13]

Etudes cliniques prospectives et randomisees

Deux essais prospectifs randomisés sont en cours pour étudier l'impact d'un traitement adjuvant dans les cancers localement avancés et à haut risque. Dans l'étude du SWOG 9921 (Southwest Oncology Group) [13], les caractéristiques des patients randomisés entre hormonothérapie ou hormonothérapie et mitoxantrone/prednisone après PR et curage ganglionnaire sont montrées le Tableau III et la Figure 1. Dans l'étude de Créteil (Tableau III, Figure 2), après PR et curage ganglionnaire, les patients à haut risque sont randomisés entre hormonothérapie et hormonothérapie/paclitaxel. L'étude du profil d'expression des gènes aura pour but d'apprécier le potentiel métastatique des tumeurs avec une similitude d'expression des gènes et la sensibilité de la tumeur au paclitaxel (gène de la réponse à la chimiothérapie) et à l'hormonothérapie. Cette étude a pour but de traiter les patients en fonction du risque potentiel métastatique et d'éviter qu'ils reçoivent un traitement inadapté ou insuffisant pour compromettre leur qualité de vie. Le paclitaxel inhibe l'angiogénèse et induit la phosphorylation de bcl2, protéine anti apoptotique. Cette protéine a été associée à la progression des cellules tumorales vers l'hormonorésistance et la chimiorésistance. En effet, l'expression de bcl2 favorise l'émergence de clones cellulaires hormono-indépendants. En favorisant la phosphorylation de bcl2, le paclitaxel prévient l'émergence de clones cellulaires hormono-indépendants après PR à une phase ou la population cellulaire tumorale est la plus faible et n'a pas encore acquis de résistance à la chimiothérapie. Plusieurs essais thérapeutiques dans le cancer du sein ont établi que la dose intensité hebdomadaire du paclitaxel améliore l'index thérapeutique. La délivrance plus fréquente de doses modérées de paclitaxel augmente l'exposition des cellules tumorales au traitement, inhibe la croissance et la néoangiogenèse tumorale entre les cycles et limite l'émergence de populations tumorales résistantes à la chimiothérapie

Conclusion

Depuis le milieu des années 1980, la mortalité du cancer du sein a diminué en raison de l'utilisation d'un traitement adjuvant, chimiothérapie et/ou hormonothérapie [6, 7, 28]. Les données de la littérature justifient d'administrer un traitement adjuvant par hormonothérapie et/ou chimiothérapie chez les patients à haut risque de métastases. L'hormonothérapie adjuvante administrée précocement après PR chez les patients N+ améliore le contrôle local et la survie des patients. Les résultats des essais préliminaires montrent que la chimiothérapie adjuvante est susceptible d'améliorer la survie sans progression après PR. Les études prospectives randomisées sont en cours pour déterminer l'intérêt des traitements adjuvants dans des groupes de patients homogènes. Dans l'étude de Créteil, le profil d'expression des gènes devrait permettre, comme dans les cancers du sein, de stratifier des sous-groupes de patients à haut risque de récidive biologique et métastatique. Elle devrait permettre de corréler le profil d'expression génétique avec la sensibilité à la chimiothérapie et à l'hormonothérapie.

A terme, ces essais déboucheront sur la sélection des patients non seulement sur des critères cliniques de mauvais pronostic mais aussi sur des critères biologiques prédictifs de la récidive et de la sensibilité au traitement adjuvant.

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