Cancer de prostate chez les transplantés rénaux

13 janvier 2008

Mots clés : Cancer prostate, transplanté rénal
Auteurs : François KLEINCLAUSS
Référence : Progrès FMC, 2007, 17, 4, 25-28

I. Introduction

Les patients transplantés rénaux représentent une population à risque de cancer de novo. Les principaux cancers en cause sont les carcinomes cutanés spino et baso-cellulaire, dont l'incidence est 4 à 20 fois supérieure à celle de la population générale, les syndromes lympho-prolifératifs [1-6], et certaines néoplasies peu fréquentes dans la population générale comme les sarcomes de Kaposi [7]. Le cancer de prostate était historiquement un cancer peu fréquent chez les patients transplantés rénaux. Cependant avec l'augmentation de durée de vie des patients transplantés, avec l'augmentation de l'âge des receveurs au moment de la transplantation et un meilleur dépistage le cancer de prostate devient un cancer fréquent chez ces patients.

II. Epidémiologie

L'incidence du cancer de prostate a été historiquement largement sous estimée. Les premières études de l'incidence de cancer de prostate chez les patients transplantés rénaux ont sous estimé son incidence en retrouvant une incidence identique à celle de la population générale [3,6]. Cependant ces résultats ont été controversés par certains auteurs retrouvant une incidence augmentée de ce cancer chez les patients transplantés rénaux avec un risque 2 à 5 fois plus élevé que la population générale [1]. Ces résultats ont été confirmés par des travaux plus récents qui retrouvent une incidence annuelle de 0,65% [8-10]. Les travaux récents du Comité de Transplantation de l'Association Française d'Urologie retrouvent des résultats similaires avec 48 cas de cancer de prostate sur une cohorte de 7618 patients, soit une prévalence de 0,63% [11,12] .

III. Caractéristiques du cancer de prostate chez les patients transplantés rénaux

Les travaux les plus récents sur le cancer de prostate chez les patients transplantés rénaux semblent retrouver des caracté-ristiques particulières à ce cancer.

L'âge d'apparition chez les patients transplantés est plus précoce que dans la population générale. En effet les différentes études retrouvent un âge moyen d'apparition d'environ 60 ans [8,10] alors que l'âge moyen d'apparition dans la population générale est d'environ 70 ans [13]. La précocité d'apparition du cancer de prostate est confirmée par l'étude du CTAFU avec un âge moyen d'apparition de 63 ans [11,12]. A l'heure actuelle aucune explication n'est apportée à cette précocité d'apparition, ce d'autant plus qu'il n'a jamais été démontré de lien entre le développement de l'adénocarcinome de prostate et la durée de greffe ou la durée d'exposition aux immunosuppresseurs. Cependant l'implication de l'état d'immunosuppression est fortement suspectée et il a été retrouvé un âge d'apparition précoce du cancer de prostate chez les patients immunodéprimés de façon chronique comme les patients infectés par le virus HIV [14-16]. Un meilleur suivi des patients transplantés, et donc un meilleur dépistage, ne peut pas non plus à lui seul expliquer la précocité d'apparition du cancer de prostate chez ces patients. En effet, l'âge d'apparition du cancer de prostate chez les patients dépistés de façon systématique et précoce dans le cadre d'étude clinique se situe vers 70 ans [17].

Le cancer de prostate chez les patients transplantés semble avoir un potentiel d'agressivité important. L'étude du CTAFU a retrouvé un taux de cancers localement avancés de 35,5 % dans une population de patients transplantés rénaux non dépistés [12]. Ce taux est supérieur à celui retrouvé dans le bras contrôle (donc non dépisté) de l'Etude Européenne Randomisée du Dépistage du Cancer de Prostate (ERSPC) [17]. Les patients transplantés rénaux sont donc à risque de développer des cancers de prostate localement avancés. La fréquence des cancers de prostate métastatiques est elle aussi largement supérieure à celle retrouvée dans la population générale. Nous avons retrouvé une fréquence de formes métastatiques de 19% contre 11,6% dans le bras non dépisté de l'étude ERSPC [17]. L'étude du CTAFU a évalué le rôle de l'immunosuppression dans la survenue de ces cancers localement avancés ou métastatiques. Il a été mis en évidence une relation entre l'importance de l'immu-nosuppression et la survenue de cancers agressifs. Les patients sous triple immunosuppression présentent plus de cancers localement avancés que les patients sous double immunosuppression [12,18]. La durée d'exposition semble elle aussi jouer un rôle mais qui n'a pas été confirmée pour l'instant.

IV. Rôle de l'immunosuppression

Le rôle des immunosuppresseurs dans la cancérogenèse chez les patients trans-plantés a fait l'objet de nombreux travaux [5, 19]. L'implication de certaines molécules, comme la ciclosporine ou l'azathioprine à été formellement démontrée, en particulier dans les cancers cutanés [19]. Leur implication dans la survenue du cancer de prostate à l'heure actuelle n'a pas été prouvée. Cependant de nombreux arguments obtenus soit in vitro soit à l'aide de modèles expérimentaux animaux laissent présager un rôle de l'immuno-suppression sur la cancérogenèse de l'adénocarcinome prostatique.

Les globulines anti-lymphocytaires, utilisées dans les protocoles d'induction de l'immunosuppression ont été impliquées dans la survenue de cancers cutanés, notamment par la lymphopénie sévère qu'elles entraînent [20,21]. Cependant cette lymphopénie n'a pas été impliquée dans la survenue d'adénocar-cinome prostatique (Guichard et coll., données non publiées).

Les anti-calcineurines ont été formellement impliqués dans la survenue de cancers post-transplantations [19]. Plusieurs travaux ont montré que la ciclosporine augmente l'agressivité et la progression des cellules tumorales d'adénocarcinome prostatique in vitro [22-24]. Le mécanisme impliqué est l'augmentation de la sécrétion d'une cytokine, le TGF-b qui favorise l'agressivité et la mobilité des cellules tumorales [24]. De même, il a été démontré dans un modèle expérimental d'adénocar-cinome prostatique chez le rat que la ciclosporine augmentait l'incidence de formes métastatiques [23].

Les anti-métabolites (azathioprine, mycophénolate mofetil) et principalement l'azathioprine ont un rôle démontré dans la survenue de cancers cutanés. Le mécanisme d'action semble être lié à un effet carcinogène direct de la molécule [25]. Aucun lien avec la survenue d'adénocar-cinome prostatique n'a été à l'heure actuelle retrouvé.

Les inhibiteurs de la protéine mTOR (rapamycine) ne semblent pas impliqué s dans la survenue de cancer chez les patients transplantés. Ils semblent même associé à une diminution de l'incidence des cancers post-transplantations [26, 27]. L'effet de molécules dérivées de la rapamycine sur les lignées cellulaires d'adénocarcinomes prostatiques a été évalué. Celles-ci induisent une inhibition de la croissance des cellules tumorales [28, 29]. De même un effet bénéfique a été démontré dans un modèle de cancer de prostate chez le rat puisque il existe une synergie entre la rapamycine et certaines chimiothérapies [30].

Les anticorps monoclonaux anti-CD3 ont été impliqués dans la survenue de lymphome et de certaines tumeurs solides [31]. Aucun lien avec l'adénocarcinome prostatique n'a encore été rapporté.

Les anticorps monoclonaux anti-CD25 (rituximab, basiliximab) semblent avoir un effet bénéfique sur les cellules prostatiques tumorales. En effet il a été décrit une inhibition de la croissance tumorale par les anticorps anti-CD25 dans un modèle de cancer de prostate chez des souris transgéniques [32].

V. Traitements

Le traitement du cancer de prostate chez les patients transplantés est identique à celui de la population générale. Il se fait selon les recommandations en vigueur et dépend du stade, du grade et de l'espérance de vie du patient [8,10].

Si les principes de traitements chez les patients transplantés sont identiques à ceux de la population générale, il existe quelques points « techniques » particuliers liés à la présence du greffon.

La prostatectomie radicale est tout à fait envisageable chez un patient transplanté rénal [8,10]. La voie d'abord classique sus pubienne est techniquement possible mais expose au risque de blessure de l'uretère du greffon. Elle permet la réalisation d'un curage ganglionnaire ilio-obturateur au moins du côté controlatérale à la transplantation. La voie d'abord périnéale permet l'exérèse de la prostate en assurant une protection maximum de l'uretère du greffon [33]. Elle ne permet par contre pas la réalisation d'un curage ganglionnaire. Dans l'étude du CTAFU, 37,5% des patients ont bénéficié d'une prostatectomie radicale. Dans 70% des cas une voie sus-pubienne a été choisie (selon l'habitude du chirurgien). Dans 67% des cas cette prostatectomie a été associée à un curage ganglionnaire ilio-obturateur la plupart du temps bilatéral. Aucune complication particulière de la prostatectomie et aucune perte de greffon liée à la chirurgie n'ont été rapportées, quelque soit la technique utilisée [11].

La radiothérapie externe est un des traitements du cancer de prostate pouvant être utilisé chez les patients transplantés [10,34]. Les effets secondaires sont identiques en fréquence comme en gravité à ceux rencontrés dans la population générale. Aucune atteinte du greffon n'a été décrite et seule une atteinte infraclinique de l'uretère a été mise en évidence. Cette atteinte de l'uretère entraîne une obstru-ction urétérale minime, sans retentissement clinique ni biologique. La réalisation des séances d'irradiation à vessie pleine permet de diminuer largement l'irradiation reçue par l'uretère du greffon [34].

La curithérapie de prostate est théori-quement réalisable chez un patient transplanté rénal et permettrait de diminuer les doses d'irradiation reçues par les organes voisins de la prostate sans diminuer les doses reçues par celle-ci. Les risques d'irradiation de l'uretère du greffon sont donc diminués. Cependant aucune publication n'a à l'heure actuelle rapportée l'utilisation de cette technique chez les patients transplantés rénaux.

Les ultrasons haute fréquence peuvent être utilisés dans le traitement des cancers de prostate localisés. Cette technique est réalisable chez les patients transplantés rénaux. Un seul cas a été décrit dans la littérature, sans morbidité particulière mais avec un trop faible recul pour juger de l'efficacité [35].

Le traitement du cancer de prostate localement avancé chez les transplantés rénaux est semblable à celui de la population générale. La base du traitement est l'hormonothérapie avec un blocage androgénique complet ou non selon l'utilisation d'une association d'analogue de la LHRH et d'un anti-androgène périphérique ou d'un analogue seul [8]. Le métabolisme de ces traitements étant hépatique, ils peuvent être utilisés chez les patients transplantés quelque soit leur fonction rénale. Cependant il existe des risques d'ostéoporose importants, majorés chez les patients transplantés par la corticothérapie au long cours. Une surveillance clinique et radiologique est donc nécessaire. De même les pertur-bations du bilan hépatique, fréquentes chez les patients transplantés, peuvent contre indiquer l'utilisation des analogues de la LHRH. Dans l'étude du CTAFU, 16 patients ont bénéficié d'une hormono-thérapie. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté [11].

Concernant la modification de l'immuno-suppression, il n'existe à l'heure actuelle aucun consensus. La modification du traitement immunosuppresseur est envisagée le plus souvent au cas par cas. Compte tenu de l'agressivité du cancer de prostate chez les patients transplantés, et de l'implication de l'association de trois immunosuppresseurs, une réduction de l'immunosuppression peut être recomman-de chez les patients sous triple immuno-suppression et les patients présentant un cancer localement avancé ou métastatique [18]. Compte tenu des différents travaux expérimentaux, démontrant l'effet négatif de la ciclosporine et l'effet positif de la rapamycine sur les cancers de prostate et de la diminution de l'incidence des cancers sous rapamycine, il semble intéressant de remplacer la ciclosporine par la rapamycine en cas de cancer [26,27].

VI. Evolution

L'évolution dépend principalement du stade, du grade et du traitement du cancer de prostate et se rapproche de l'évolution dans la population générale.

Concernant le devenir du greffon, le traitement du cancer n'altère généralement pas la fonction rénale et aucune perte de greffon suite au traitement cancérologique n'a été rapportée dans la littérature. Ces données sont confirmées par l'étude du CTAFU avec une survie actuarielle du greffon de 100% après traitement sans modification de la créatinine [11].

Tableau 1 : Cancer de Prostate chez les transplantés rénaux. Ce qu'il faut retenir
Tableau 2 : Message Important

Conclusion

Le cancer de prostate chez les patients transplantés semble avoir des caractéristiques différentes du cancer de prostate de la population générale. Il apparaît de façon plus précoce et a un potentiel évolutif et métastatique accru. Ce potentiel d'agressivité accrue apparaît lié à l'immunosuppression, en particulier en cas de protocole d'immunosuppression associant trois molécules.

Ces données récentes justifient la réalisation d'un dépistage du cancer de prostate chez les patients transplantés rénaux par un dosage du PSA et un toucher rectal annuel à partir de 50 ans.

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