Bases histopathologiques de la thérapie focale dans le cancer localisé de la prostate

23 octobre 2010

Mots clés : Cancer de la prostate, histopathologie et thérapie focale
Auteurs : Adil Ouzzane, Pierre Nevoux, Pierre Colin, Arnauld Villers
Référence : Progrès FMC, 2010, 20, 3, F96-F100
Les bases histopathologiques de la thérapie focale (TF) dans le cancer de la prostate localisé reposent : sur la connaissance du volume et du grade du cancer permettant de préciser le seuil de significativité, c’est-à-dire le seuil au-delà duquel un cancer doit être traité et en deçà duquel un cancer peut être surveillé, notamment en cas de cancer multifocal. Les cancers d’un volume supérieur à 0,5cm3 ou supérieur à 0,2cm3 et comportant du grade 4/5 sont considérés comme cliniquement significatifs et nécessitent un traitement qui peut être focal ; sur la connaissance de la multifocalité, de la localisation spatiale et de l’étendue des cancers : la multifocalité concerne 58 % des cas, et dans un cas sur cinq, les cancers multiples sont unilatéraux. Environ deux tiers des cancers sont situés dans la moitié inférieure de la prostate. En cas de volume proche de 2cm3, l’extension craniocaudale des cancers se fait à tout un lobe. Ces données morphométriques sont des critères importants pour la sélection des cancers en vue d’une TF. Environ un cancer sur deux à faible risque selon D’Amico dans des séries récentes de prostatectomie totale (PT) est une indication potentielle de TF.

Le concept

Entre le traitement curatif total avec ses séquelles et l’abstention thérapeutique avec son risque d’être sous-traité, le traitement focal limité au cancer est une option en cours d’investigation pour le cancer de la prostate. Il nécessite de mieux connaître l’histoire naturelle des cancers, d’identifier, en cas de cancers multiples, le ou les cancers à risque de progression, de bien voir ses contours et de le traiter efficacement.
Le concept de traitement partiel ou de thérapie focale du cancer de la prostate est récent et est étudié depuis 2006 dans le cadre d’essais thérapeutiques de phase I/II . La méthodologie consiste à sélectionner des patients par des stratégies de biopsies et/ou d’imagerie par IRM, à appliquer un traitement focal – ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), photothérapie dynamique (PDT), thermothérapie laser interstitielle (LITT), chirurgie partielle ou cryoablation – puis à suivre les patients en recherchant soit une progression du cancer traité (incomplètement), soit un deuxième cancer.
Tableau I : Connaissances et innovations ayant contribué de manière simultanée à l’émergence du concept de thérapie focale en cancérologie prostatique.
Augmentation du taux de détection des cancers à faible risque de progression du fait de la mise en place du dépistage individuel. Les stades pT2a observés sur l’analyse finale de pièces de PT ont augmenté de 4,1 % dans les années 1990 à 13 % dans les années 2000 . 79 % de ces cancers étaient de faible volume et 59 % uniquement de grade 3. Dans une série de 711 PT de 2000 à 2009, les cas de faible risque selon D’Amico représentaient 44 %, dont 54 % étaient uniquement de grade 3 sur l’analyse finale, et sont une indication potentielle de TF (Ouzzane, soumis)
Reconnaissance par la communauté médicale d’un sur-traitement des patients : la proportion de cancers non significatifs de volume inférieur à 0,5cm3 sans grade 4 ou 5 sur pièce opératoire est passé de 5,8 % dans les années 1990 à 25 % dans les années 2000
Reconnaissance du risque de sous-traitement inhérent à la surveillance active : un quart à un tiers des patients en SA nécessite un traitement dans les 2 à 5 ans qui suivent le diagnostic en raison d’une sous-estimation initiale de la maladie ou d’une progression rapide [13,14]. Dans une série récente, 73 % des patients éligibles à une SA et ayant progressé avaient un cancer significatif sur la pièce opératoire de PT
Mise au point d’imagerie performante par IRM multiparamétrique qui permet d’identifier, de quantifier les foyers tumoraux et de guider les biopsies et le traitement . En effet, l’IRM possède une sensibilité et une spécificité de 86 % et 94 % respectivement pour le diagnostic des tumeurs de plus de 0,5cm3 de volume après corrélation avec les pièces opératoires de PT
Développement de nouvelles modalités potentielles de traitement focal telles que l’HIFU, la PDT, la LITT, la chirurgie partielle (Haber et al., 2010) ou la cryoablation [16,17]
Souhait des patients de bénéficier d’un traitement peu invasif et sans séquelles. Souhait des patients d’éviter le retentissement psychosocial négatif de la surveillance active
PT : prostatectomie totale ; SA : surveillance active ; HIFU : ultrasons focalisés de haute intensité ; PDT : photothérapie dynamique ; LITT : thermothérapie Laser interstitielle.
Tableau II : Études de thérapie focale réalisées et essais cliniques publiés ou enregistrés sur le site internet ClinicalTrials® (http://clinicaltrials.gov).
Étude (période) Modalité/Technique Effectif (n) Type d’étude
Muto et al. (2003–2006) HA/HIFU (Sonablate®) 29 Rétrospective
Barret et al. (1997–2000) Focal/HIFU (Ablatherm®) 12 Rétrospective
Onik et al. (1995–2004) HA/Cryothérapie 112 Rétrospective
Ellis et al. (2000–2005) HA/Cryothérapie 60 Rétrospective
Lambert et al. (2002–2005) HA/Cryothérapie 25 Rétrospective
Bahn et al. (1995–2004) HA/Cryothérapie 31 Rétrospective
Lindner et al. Focal/LITT 12 Phase I
Ahmed et al. Focal/HIFU 33 Phase II
Ahmed et al. HA/HIFU 60 Phase II
Schoenberg et al. (2007–2010) Focal/HIFU (Sonablate®) 466 Phase III
Steba 2 Europe, en cours (début 2008) Focal/PDT 100 Phase II
Steba 2 États-Unis, en cours (2009–2010) Focal/PDT 31 Phase I/II
AFU, en cours (2009–2014) Focal/HIFU (Ablatherm®) ? Phase I/II
Guazzoni et al., en cours (2009–2014) Focal/Cryothérapie 100 Phase I
Eastham et al., en cours (2008–2011) Focal/Cryothérapie 50 Phase II
HA : hémi-ablation ; LITT : thermothérapie Laser interstitielle, PDT : photothérapie dynamique.

Les questions soulevées

La question discutée dans cette revue est de savoir si certains cancers diagnostiqués sont à un stade qui puisse relever d’un traitement focal, c’est-à-dire :
  • de taille limitée à une partie d’un lobe et de localisation compatible avec une modalité d’ablation ;
  • isolé, sans cancer significatif dans une autre partie du lobe ou dans l’autre lobe, ou multiple, mais dans ce cas, avec d’autres cancers de volume non significatif.
Les autres questions concernant le traitement focal sont de savoir :
  • si ces cancers à un stade localisé peuvent être détectés et vus à l’imagerie et mesurés avec suffisamment de précision pour les sélectionner correctement ;
  • si les modalités de traitement partiel sont efficaces (destruction du cancer) et applicables pour les différentes localisations (apex, base, antérieure…) ;
  • si les récidives ou progressions des cancers peuvent être détectées ;
  • si un traitement curatif de rattrapage peut être réalisé sans que le patient soit exposé à un risque de progression ou à des séquelles fonctionnelles plus importantes que si le traitement avait été réalisé initialement au moment du diagnostic.

Études morphométriques

Les études morphométriques de pièces de prostatectomies totales (PT) ont permis de préciser l’histoire naturelle du cancer, d’améliorer les stratégies de biopsies et de valider les résultats de l’imagerie moderne qui sont nécessaires pour la planification de la thérapie focale. Cependant, la multifocalité fréquente , le risque de sous-estimation du stade du cancer et l’absence de validation des modalités de thérapie focale constituent les enjeux des études en cours. Leurs conclusions sont nécessaires avant utilisation en routine.
Le cancer de la prostate est multifocal dans deux tiers des cas sur pièce de PT : la moyenne est alors de 2,4 cancers par pièce . Ces cancers multifocaux sont unilatéraux dans un cas sur cinq . La représente une modélisation des stratégies de thérapie focale selon la multifocalité et la latéralité des cancers.
Figure 1 : Coupe axiale d’une prostate de 45cm3 modélisant la répartition de 215 cancers séparés observés dans une série de 96 pièces de cystoprostatectomies (Nevoux et al., 2010). A et B. Cancers non cliniquement significatifs (NS) d’un volume de 0,1 cm3, non identifiables à l’IRM. A. Cancer postérieur qui peut être détecté par les biopsies systématisées (10 % de risque). Dans ce cas de biopsies systématisées (BS) positive, le patient est informé de l’existence d’un microfoyer. B. Cancer antérieur non détecté par les BS car situé au-delà de la zone prélevée par les BS. Dans ce cas, le patient est informé de l’absence de cancer et surveillé par PSA. C et D. Cancer multifocal unilatéral (C) et bilatéral (D). Le cancer principal de la zone périphérique (ZP) droite de volume de 0,7 cm3, significatif, identifiable à l’IRM et détecté par les biopsies systématisées ou dirigées, est une indication à un traitement partiel. Le deuxième cancer antérieur situé dans la zone de transition (ZT) en C ou dans la zone périphérique en D est d’un volume de 0,1 cm3 NS, non identifiable à l’IRM et non détectable par les BS car situé au-delà de la zone prélevée par les BS. Ces deuxièmes cancers seront non traités en cas de traitement focal ou traité en C en cas d’hémi-ablation. Il est licite de ne pas traiter ces deuxièmes cancers non identifiés en C ou en D comme cela a été le cas pour les cancers non identifiés en A et en B. Une surveillance est indiquée pour détecter une éventuelle progression de ces cancers non identifiés en A, B, C et D.

Lésions significatives

Les lésions cliniquement significatives (volume supérieur à 0,5 cm3 ou supérieur à 0,2 cm3 avec présence de grade 4/5) sont à risque de progression métastatique dans les 5 à 10 ans et sont donc une indication de traitement qui peut être focal . Une valeur seuil de volume de 0,2cm3 sans grade 4 ou 5 a été aussi proposée . En cas de cancer multifocal, il existe au moins un second cancer significatif supérieur à 0,5 cm3 dans 10 % des cas . Les cancers inférieurs à 0,2cm3 et de grade 3 ne sont pas identifiés à l’IRM et ne sont pas diagnostiqués par les biopsies systématisées dans 90 % des cas. Ils ne nécessitent pas de traitement à ce stade. Un cancer de 0,5cm3 correspond à une lésion d’un diamètre d’environ 10 mm. Un cancer de 0,2cm3, volume seuil de détection actuelle par imagerie, correspond à un diamètre de 7mm. L’estimation préopératoire du caractère cliniquement significatif sur le résultat des biopsies systématisées a été évaluée dans une méta-analyse et correspond à une seule biopsie systématisée positive sur 12, comportant moins de 3mm de cancer sans grade 4 ou 5.

Localisation des cancers

La localisation des cancers et leur extension intra et extraprostatique sont déterminées par les limites de l’anatomie zonale et la croissance de l’hypertrophie bénigne de prostate. Les cancers sont confinés à leur zone d’origine, avec extension craniocaudale limitée à un demi-lobe, jusqu’à un volume d’environ 1cm3. À un volume de 2cm3, ils atteignent la base et l’apex pour les cancers postérieurs, et le col vésical et l’apex pour les cancers antérieurs. Leur localisation est dans la moitié inférieure dans environ deux tiers des cas [2,6]. Ces éléments morphométriques sont déterminants pour l’identification des zones suspectes en imagerie, l’orientation des biopsies, l’indication et la planification de la thérapie focale .
Figure 2 : Schéma de quatre coupes axiales d’une prostate de 60cm3 de volume montrant la localisation des plus grandes surfaces des tumeurs de 0,5 à 2cm3 de volume de la zone périphérique (A) et ceux de la zone de transition et du stroma fibromusculaire antérieur (B), ainsi que leur extension craniocaudale sur une projection sagittale [2,6].
Figure 3 : Coupe axiale de prostate d’IRM en T1-w avec injection de gadolinium 7 jours après un traitement partiel du lobe droit (hémi-ablation) par Focal Vasular Occluding Agent (PDT et laser). On voit la zone de dévascularisation sous la forme d’une large plage en hyposignal.

Perspectives

Peut-on déterminer en préopératoire la significativité d’un cancer alors que la définition repose sur l’analyse des pièces de PT ? Les perspectives de réponses reposent sur les performances de l’imagerie moderne par IRM multiparamétrique couplée aux biopsies dirigées ou sur les cartographies biopsiques par voie périnéale. Ces tests sont en cours d’évaluation [7–9].
Le développement de nouveaux marqueurs moléculaires tissulaires permettra une meilleure précision du pronostic des cancers localisés. Des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si la thérapie focale est réellement bénéfique pour les patients.
Et son coût risque d’être plus élevé que celui du traitement total d’emblée… Prix à payer pour éviter les séquelles fonctionnelles et ne pas subir l’anxiété d’une abstention de surveillance ? La place de la thérapie focale risque d’être fortement influencée par les préférences des patients.
Les points essentiels à retenir
  • La thérapie focale peut s’appliquer aux cas incidents de cancers localisés à risque faible, de volume cliniquement significatif et de taille et localisation compatibles avec une thérapie focale.
  • Environ un cancer sur deux à faible risque selon D’Amico dans des séries récentes de PT est une indication potentielle de thérapie focale.
  • En cas de multifocalité, les cancers associés non significatifs ne sont pas une contre-indication à un traitement partiel.

Conflits d’intérêt

A. Villers : essais cliniques en qualité de co-investigateur, étude STEBA PCM 201 et PCM 203.
Financement : aucun.