Actualités sur le cancer de la prostate : métastases, IRM et gestion post-opératoire du stade de haut risque

06 janvier 2011

Auteurs : G. Ploussard, R. Boissier, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2012, 22, 11, 15-20, suppl. 5

Quelle prise en charge médicale des métastases osseuses ?

Introduction

L’os est le premier site métastatique du cancer de prostate. Les bisphosphonates, en particulier l’acide zolédronique, étaient jusqu’à présent la seule thérapie proposée pour freiner l’évolution des métastases osseuses. 2 autres molécules utilisant 2 voies différentes d’inhibition de l’activité ostéoclastique ont fait leur apparition : le dénosumab et l’alpharadin. Nous dressons ici un résumé des modes d’action et résultats actuels de ces 3 traitements.

L’acide zolédronique

L’acide zolédronique appartient à la famille des bisphosphonates. Il inhibe l’activation des ostéoclastes, cellules responsables de la fragilisation osseuse. Le Zometa est administré en perfusion intraveineuse de 15 min, à la dose de 4 mg toutes les 4 semaines. Dans une étude versus placebo, le Zometa retardait de 5 mois et réduisait de 36 % la survenue d’un évènement osseux chez des patients au stade de résistance à la castration .

Le Dénosumab

Le dénosumab est un anticorps monoclonal, qui en inhibant le récepteur Rank, agit sur les cellules progenitrices osseuses en freinant leur différentiation en ostéoclastes, et agit aussi sur les ostéoclastes matures en diminuant leur activité de résorption osseuse. Il est administré par injection sous-cutanée à la dose de 120 mg toutes les 4 semaines. Le denosumab a prouvé sa supériorité sur le Zometa dans une étude comparative, sur une cohorte de 1900 patients atteints de cancer de prostate avec métastases osseuses sous chimiothérapie. Les médianes de survenue d’un évènement osseux sous denosumab et Zometa étaient respectivement 20,7 mois et 17,1 mois (p = 0,0008 en supériorité) soit un gain de plus de 3 mois sous AntiRank-ligand .
Les effets indésirables du denosumab sont communs au Zometa et comparables en terme d’incidence, avec en première ligne l’ostéonécrose de la mâchoire. Pour ces 2 thérapies l’orthopantomogramme et la remise en état bucco-dentaire en pré-thérapeutique ont permis de diminuer son incidence à 1,3 % pour le Zometa et 2,3 % pour le denosumab. A noter que l’hypocalcémie était cependant plus fréquente sous denosumab 12,8 % contre 5,8 % pour le Zometa, et refléterait la plus grande efficacité de l’anti Rank Ligand .
Le denosumab apporte une amélioration significative de la survie sans métastase chez les patients M0 résistants à la castration. Dans une étude comparative versus placebo, l’anti rank Ligand a diminué de 16 % la survenue de métastases osseuse chez 716 patients classés lors de l’inclusion en progression biologique, résistants à la castration et sans lésion secondaire (M0) .
Cet effet augmentait chez les patients dont le temps de doublement du PSA (TDPSA) court attestait d’une évolution rapide de la maladie. La réduction de métastase osseuse était ainsi de 16 % pour un TDPSA < 10 mois (p = 0,042), 23 % pour un TDPSA < 6 mois (p = 0,006), et surtout atteignait 30 % chez les patients avec TDPSA < 4 mois (p = 0,04) .

L’alpharadin

L’alpharadin est un produit radiopharmaceutique constitué de Radium 223. Le Radium 223 est un mimétique du calcium capable par lui-même d’atteindre et de se fixer sur la corticale osseuse. Chaque atome de radium 223 diffuse un rayonnement alpha dans un périmètre d’action limité à seulement 2 à 10 cellules et agit comme une micro-radiothérapie sur les cellules métastatiques osseuses.
Les premiers résultats de l’alpharadin dans le cancer de prostate ont été communiqués aux congrès de l’ASCO et de l’ASCO-GU en 2012. Il s’agissait de l’essai ALSYMPCA, concernant une cohorte de plus de 900 patients, au stade de cancer résistant à la castration, symptomatiques en post-docetaxel et ayant moins 2 localisations osseuses secondaires, (ou refus de la chimiothérapie). Dans cette étude versus placebo, la survie globale était à l’avantage de l’alpharadin avec une médiane de 15 mois contre 11 mois (p < 0,001). L’alpharadin retardait par ailleurs de 6 mois la survenue du premier évènement osseux par rapport au groupe placebo (12,2 mois vs 6,5 mois, p = 0,00037) qu’il s’agisse d’une fracture pathologique (p = 0,013), d’une compression médullaire (p = 0,016) ou d’un recours à la radiothérapie osseuse (p = 0,0038) .
Le profil de tolérance, en particulier hématologique, était favorable avec seulement 2 % de neutropénie grade 3-4 et s’expliquait par le mode d’action de l’alpharadin. La diffusion restreinte du rayonnement alpha émis par le radium 223 et sa fixation osseuse quasi-exclusivement corticale limitaient la toxicité de l’alpharadin sur la moelle hématopoïétique, par rapport à une radiothérapie métabolique plus classique utilisant le Strontium ou le Samarium .

Conclusion

L’arsenal des thérapies médicales sur les métastases osseuses du cancer de prostate évolue. Parmi les nouvelles thérapeutiques, le dénosumab est remarquable en retardant la survenue de l’évènement osseux chez les patients M+ par rapport à l’acide zolédronique et en améliorant la survie sans métastase des patients M0. L’AMM et le prix de vente devraient être fixés dans l’année 2012, tandis que l’acide zolédronique est quant à lui génériqué. Le premier essai de l’alpharadin a rapporté un gain en survie globale et pour la survenue du premier évènement osseux au prix d’une toxicité réduite, mais ne devrait pas être disponible avant 1 an.

Place de l’IRM de prostate dans la prise en charge du cancer de la prostate

Introduction

Ces dernières années, le développement des techniques d’IRM en termes de méthodes d’acquisition, d’analyse des séquences, et de standardisation des comptes-rendus d’examens a permis à la résonance magnétique d’occuper une place de plus en plus importante dans le diagnostic et le suivi des cancers de prostate. Le congrès des JOUM, par l’intermédiaire du Dr Rennard-Penna, a ainsi fait le point sur l’intérêt de l’IRM dans le diagnostic du cancer de prostate, dans la planification et la surveillance du traitement, ainsi que dans la prise en charge de la récidive après traitement curateur.

Techniques d’acquisition

Les conférences de consensus des communautés radiologiques et urologiques s’accordent sur la nécessité de 3 séquences lors d’une IRM prostatique : les séquences morphologiques, de perfusion et de diffusion . L’association des ces 3 séquences permet une meilleure détection tumorale (performances diagnostiques en sensibilité, spécificité et aires sous la courbe), lors d’une IRM 1.5 ou 3 Teslas. L’antenne de surface est suffisante ; l’antenne endorectale reste recommandée dans le bilan local mais l’antenne pelvienne de surface peut suffire. Le rapport de l’IRM se base sur un score, calculé à partir des 3 séquences, pour la zone périphérique et pour la zone de transition. Ce score est compris entre 3 et 15, 15 correspondant à une zone hautement suspecte. Cette zone doit être localisée sur le rapport IRM, au mieux sur un schéma à 27 secteurs. Ceci permet une reproductibilité entre différentes IRM.
La séquence T2 est la séquence indispensable anatomique, mais peu sensible, peu spécifique . Cette séquence permet le repérage anatomique et est notamment importante lors des fusions d’images avant biopsies guidées.
La séquence de perfusion permet d’étudier la microvascularisation prostatique. En zone tumorale, on constate une prise de contraste intense et précoce avec un effet wash-out. Cette prise de contraste peut être retranscrite sur des courbes afin d’en obtenir une évaluation semi-quantitative en plus de l’évaluation visuelle. Cette séquence de perfusion est particulièrement importante dans l’évaluation de nodules de petite taille (0,2-0,3 ml) et dans les nodules suspects de la zone de transition. Elle permet également de réduire la variabilité inter-observateur. La sensibilité pour cette séquence varie de 46 à 96 % et la spécificité de 74 à 96 % .
La séquence de diffusion est très sensible et spécifique des cellules tumorales. Ces cellules tumorales sont riches en eau trappée ce qui se traduit par un fort hypersignal T1. L’image inversée de cet hypersignal permet de calculer le coefficient apparent de diffusion (coefficient ADC) : plus le coefficient est faible, plus la zone est suspecte. Cette séquence a pris une dimension importante ces dernières années car en plus de donner des informations sur le volume tumoral, elle semble également corrélée à l’agressivité tumorale. Une lésion Gleason 7 aura donc un coefficient ADC plus bas (aux alentours de 1000 voire 600) qu’une lésion différenciée Gleason 6 .
Concernant l’extension extra-prostatique (atteinte capsulaire ou des vésicules séminales), un score est également établi prenant en compte les séquences morphologiques T2 et les séquences de perfusion. Pour le diagnostic d’une atteinte extra-prostatique, les sensibilités et spécificités de l’IRM varient entre 75-95 % et 85-95 % actuellement.
L’un des objectifs de l’IRM réside dans la guidance des biopsies avec plusieurs buts : augmenter la détection et la rentabilité des biopsies ; réduire le nombre de re-biopsies ; limiter le nombre de carottes par procédure. Les biopsies peuvent cibler les zones IRM suspectes soit par reconstruction mentale sous échographie, soit grâce à des logiciels de fusion d’images utilisant l’échographie ou l’IRM. Ces systèmes de fusion d’images restent encore peu développés en France en raison de défaut d’accessibilité. Le taux de détection sur re-biopsies avec guidance par IRM approche 60 % ce qui est supérieur aux taux de 20-30 % de détection par les cartographies biopsiques classiques .

Quelle place de l’IRM dans la stratégie thérapeutique ?

Sa place avant prostatectomie totale reste discutée. La localisation de la lésion suspecte et le risque d’atteinte extra-prostatique peut permettre d’orienter la préservation nerveuse lors d’une chirurgie conservatrice. En cas d’absence de zone suspecte, la chirurgie pourra être plus conservatrice. En cas de forte suspicion d’extension extra-capsulaire, une dissection non conservatrice sera plus judicieuse afin d’éviter une marge positive. En cas de radiothérapie, les nouveautés résident dans les systèmes de fusion d’images qui permettent d’élargir le champ d’irradiation ou d’effectuer des compléments de doses en cas de zones suspectes. Concernant la thérapie focale, l’IRM a une place fondamentale dès les biopsies afin de mieux stadifier la maladie, notamment exclure des zones tumorales de haut grade, identifier les tumeurs index à traiter, puis a un rôle fondamental dans le planning et le monitoring (évaluer la qualité de la nécrose, diagnostic de récidive) du traitement focal.
Dans le cadre de la surveillance active, l’IRM semble intéressante avant re-biopsies dans l’optique de ne pas négliger des zones de haut grade non biopsiées au diagnostic : Fradet et al. ont rapporté qu’en cas d’IRM suspecte, le taux d’upgrading sur les re-biopsies atteignait 53 % versus 11 % en cas d’IRM normale au diagnostic . Les prochains protocoles de surveillance active pourraient ainsi inclure l’IRM comme critère de sélection si ces constatations étaient confirmées dans des séries prospectives. Au diagnostic, l’IRM permettrait d’éviter les re-biopsies et d’aider à la sélection optimale des patients à très faible risque. Lors du suivi, elle pourrait jouer un rôle en surveiller l’évolutivité de la lésion, en termes de volume tumoral et en termes d’agressivité de la maladie (coefficient ADC pour juger de la modification éventuelle du score de Gleason).

Quelle place de l’IRM dans le diagnostic de la récidive après traitement local ?

Après prostatectomie totale, l’IRM est performante pour le diagnostic de récidive locale, même en cas de PSA < 2 ng/ml. La récidive peut être visualisée sur les séquences de perfusion en cas de taille > 5 mm (12). Après radiothérapie, l’IRM est très intéressante. Les séquences morphologiques mettent en évidence de nombreux hyposignaux diffus post-radiothérapie mais les séquences de perfusion sont là aussi très spécifiques de la récidive tumorale.

Recommandations actuelles

La place de l’IRM dans le diagnostic et la stratégie thérapeutique du cancer de prostate a fait l’objet de recommandations récentes des sociétés savantes de radiologie. En cas de biopsies positives et donc de diagnostic avéré de cancer de prostate, elle est indiquée dans le bilan d’extension, notamment ganglionnaire, avant traitement curateur en cas de cancer à haut risque. En cas de cancer à faible risque avec possibilité de surveillance active, l’IRM a une place importante dans la confirmation de la faible agressivité de la maladie (grade, volume), et peut permettre de guider les re-biopsies avant inclusion du patient en surveillance active.
En cas de première série de biopsies négatives et de suspicion persistante de cancer de prostate, l’IRM pré-re-biopsies permet soit de rassurer patient et urologue en cas de faible risque de cancer de prostate, soit de guider les carottes d’une nouvelle série de biopsies.

Conclusion

L’IRM a donc une place importante dans le diagnostic du cancer de prostate, dans sa détection et sa caractérisation, dans la planification et la surveillance du traitement, ainsi que dans la prise en charge de la récidive après traitement curateur. Sa place exacte dans chacune de ces évolutions de la maladie reste à définir. Les récentes conférences de consensus permettent actuellement une standardisation des méthodes d’acquisition, de l’analyse de l’IRM, et des comptes-rendus d’examens afin d’homogénéiser la rentabilité diagnostique et pronostique de l’IRM.

Prostatectomie totale et cancer de prostate à haut risque sur la pièce opératoire : quelle prise en charge post-opératoire ?

Introduction

L’actuelle migration des cancers de prostate opérés vers des cancers de prostate à haut risque souligne l’absence actuelle de recommandations claires sur la prise en charge post-opératoire de ces tumeurs opérées à haut risque de récidive, sur les données pathologiques opératoires. Les questions de la radiothérapie adjuvante ainsi que le choix de la zone irradiée (radiothérapie de loge associée ou non à une radiothérapie pelvienne ganglionnaire), d’un début plus précoce de la chimiothérapie se pose régulièrement en RCP. A partir d’un cas clinique, les différentes options thérapeutiques (radiothérapie, chimiothérapie) ont été évoquées au cours de ces JOUM.

Cas clinique présenté

Ce cas clinique a été construit en prenant pour un exemple un homme de 51 ans opéré par prostatectomie totale pour un cancer de la prostate, diagnostiqué sur 1 biopsie sur 12 avec du score de Gleason 3+4, avec un PSA à 8 ng/ ml au diagnostic. Le bilan d’extension était négatif. Il a été traité par prostatectomie totale sans curage ganglionnaire. La pièce opératoire a mis en évidence un adénocarcinome de score de Gleason 9 (4+5) pT3a Nx R0 avec une extension extraprostatique de 3 mm. Le PSA post-opératoire à 6 semaines était à 0,08 ng/ml, puis à 0,223 ng/ml à 3 mois.

Quel est le résultat de la prostatectomie totale pour les cancers de la prostate à haut risque, confirmés sur la pièce opératoire ?

La survie sans récidive biologique à 5 ans est estimée à 45-50 % environ, avec des résultats équivalents entre chirurgie et radiothérapie . Les résultats sont moins bons en cas d’invasion des vésicules séminales avec une survie sans récidive à 5 ans de seulement 30 %. Dans ces cancers pT3bN0, le score de Gleason permet d’affiner l’évaluation du pronostic de la maladie avec un risque plus élevé en cas de score de Gleason 8-10. Le statut des marges est également un facteur important à prendre en compte dans la stratégie thérapeutique adjuvante éventuelle.

Quelles sont les recommandations de stratégie thérapeutique post-chirurgie en cas de cancer à haut risque sur pièces opératoires ?

Elles restent vagues, laissant le choix entre radiothérapie adjuvante ou surveillance (recommandations NCCN Guidelines). Une série d’Eggener et al. a suggéré qu’il n’y avait aucune différence de survie sans récidive entre surveillance et radiothérapie adjuvante pour les patients ayant une tumeur pT3bN0R0 . Une série récente française a souligné de façon rétrospective le bénéfice de l’association radio-hormonothérapie en cas de cancer pT3bN0 (quel que soit le statut des marges), mais uniquement sur la survie sans récidive . Les défauts méthodologiques de la plupart de séries publiées, rétrospectives, participent au flou existant sur la prise en charge de ces patients. En cas de cancer pT3a, la discussion s’effectuera entre surveillance et radiothérapie seule adjuvante. En cas de cancer pT3b, une prise en charge adjuvante par radio-hormonothérapie peut être évoquée sans données fortes dans la littérature. Il semble important de souligner la nécessité d’inclure ces malades dans des essais, comme le GETUG 20, évaluant le bénéfice d’une hormonothérapie adjuvante (« Bolla chirurgical ») en cas de cancer pT3b ou Gleason 8-10 N0R0.

Est-ce que l’absence de curage ganglionnaire chez ce patient incite à proposer une radiothérapie pelvienne ganglionnaire dans le cas présent ?

Trois études de phase III (RTOG 77-06, RTOG 94-13, GETUG 01) ont rapporté l’absence de bénéfice à l’irradiation pelvienne ganglionnaire adjuvante. Dans le cas de l’étude RTOG 94-13 qui incluait dans patients ayant un risque > 15 % d’atteinte ganglionnaire selon les tables de Partin, un bénéfice à la radiothérapie est rapporté mais uniquement dans une analyse de sous-groupe correspondant aux patients ayant eu une hormonothérapie concomitante. Les effets secondaires de l’irradiation sont fonction du volume irradié, et la radiothérapie pelvienne ganglionnaire doit inclure les aires iliaques externes et internes, et remonter en commun jusqu’à la bifurcation iliaque. La technique d’IMRT vise à mieux focaliser les rayons et limiter de manière très significative les effets toxiques, notamment digestifs.
La radiothérapie pelvienne est donc très probablement excessive en cas de cancer de la prostate de pronostic favorable, c’est-à-dire avec des risques ganglionnaires et métastatiques faibles. Elle est probablement inutile en cas de cancer de pronostic très défavorable ayant un risque métastatique élevé. Elle pourrait être intéressante en cas de cancer de risque défavorable modéré (risque d’atteinte ganglionnaire > 15 % mais inférieur à un taux défini en RCP), mais des études prospectives avec des critères d’inclusion stricts font actuellement défaut. L’association avec une thérapie générale (hormonothérapie, chimiothérapie) reste également à définir. L’amélioration du pronostic de ces patients à haut risque est également une voie intéressante, notamment par l’étude et la validation de marqueurs pronostiques, anatomopathologiques (emboles lympho-veineux) ou non, et une meilleure définition de l’extension initiale de la maladie, notamment par le TEP-scanner à la choline.
Dans le cas du patient présenté, la non négativation du PSA ne fait plus discuter le bénéfice d’une radiothérapie adjuvante, car il s’agira d’une radiothérapie locale de rattrapage qui sera bénéfice (66 Gy). L’extension du champ aux chaines ganglionnaires pourra être bénéfice, notamment si le TEP-choline est négatif, à la dose de 46-50 Gy en IMRT.

Évolution de ces cancers de la prostate à haut risques. Quand débuter la chimiothérapie, sur quels critères ?

Faut-il attendre l’apparition de métastases ?

Deux études randomisées contrôlées de phase III ont rapporté qu’il n’y avait pas de bénéfice à commencer une chimiothérapie avant l’apparition de métastases : étude GETUG 12 et étude « rising PSA ».

Faut-il attendre la résistance à la castration ?

Les résultats préliminaires de l’étude GETUG 15 ont mis en évidence en évidence un bénéfice en termes de réponse biologique à l’introduction précoce d’une chimiothérapie par docétaxel (9 cycles) associée à l’hormonothérapie (Abstract Gravis G, ASCO 2012). Les données de survie globale ne sont actuellement pas disponibles.

Faut-il attendre les symptômes ?

Depuis les publications initiales sur le docétaxel dans le cancer de la prostate résistant à la castration, il est établi que l’existence de symptômes est un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie par taxanes . Particulièrement, les patients ayant des douleurs osseuses seront ceux qui bénéficieront le plus de cette chimiothérapie. En analysant en sous-groupes l’étude TAX 327, il n’a pas été rapporté de bénéfice significatif de la chimiothérapie parmi les patients asymptomatiques, sous réserve des faibles effectifs de ces sous-groupes. La qualité de vie apparaît même détériorée chez ces patients asymptomatiques subissant un régime de chimiothérapie . Certains facteurs vont cependant influencer positivement la prescription d’une chimiothérapie avant l’apparition des symptômes : la cinétique du PSA avant un temps de doublement inférieur à 6 voire 3 mois ; la durée courte de réponse à l’hormonothérapie (> 1 an) ; l’âge et les comorbidités du patient ; la demande du patient. Les stratégies thérapeutiques futures incluront vraisemblablement les nouvelles drogues, comme l’acétate d’abiratérone et le MDV-3100, qui sont en cours d’évaluation en situation pré-docétaxel.

Conclusion

La chirurgie est un traitement de référence des cancers de prostate localisés à haut risque avec des bons résultats carcinologiques. Le risque de récidive est cependant important justifiant dans certaines situations d’une prise en charge thérapeutique adjuvante. Actuellement, la radiothérapie adjuvante doit être mise en balance avec la surveillance simple en cas de tumeur avec extension extra-prostatique ou marge importante. L’ajout d’une hormonothérapie concomitante en cas d’atteinte des vésicules séminales pourrait être bénéfique mais actuellement aucun essai contrôlé ne valide cette stratégie. La chimiothérapie précoce apporterait un bénéfice en récidive biologique mais les résultats en survie font actuellement défaut.

Conflits d’intérêts

G. Ploussard et R. Boissier ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
T. Bessede : Participation à un Board Sanofi.