Objectifs
Les tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) présentent une grande hétérogénéité moléculaire et clinique et, parallèlement, les études de phase II–III ont rapporté un manque d’efficacité des thérapies ciblées. L’objectif de cette étude était de définir un sous-groupe homogène de tumeurs de vessie au moyen de l’étude du transcriptome et d’identifier dans ce sous-groupe les voies de signalisation pouvant être ciblées par des thérapeutiques.

Méthodes
Les données cliniques, histologiques, génomiques et transcriptomiques provenant de 85 TVNIM et de 6 jeux de données publiques indépendants (n = 298) ont été utilisés comme cohortes de découverte et de validation respectivement. L’identification des groupes moléculaires a été réalisée par clustering hiérarchique consensus. Le groupe moléculaire le plus stable a été caractérisé sur le plan clinique, histopathologique et moléculaire. La sensibilité aux thérapies pour ce groupe a été déterminée in vitro par des tests d’inhibition de la prolifération et, in vivo, dans des modèles murins de xénogreffes de lignées cellulaires et dans un modèle murin chimio-induit.

Résultats
Nous avons identifié un sous-groupe (? 25 % TVNIM) défini par une signature transcriptomique de 40 gènes, caractérisé par un pronostic péjoratif, une expression de marqueurs de cellules basales épithéliales, une fréquente inflexion malpighienne associée (? 50 %), et une activation de la voie EGFR. La signature transcriptomique a permis d’identifier 11 lignées « basal », dont 9 étaient sensibles à l’erlotinib et au cetuximab alors que 1 seule des 11 lignées « non-basal » répondait à ces traitements ciblant EGFR. La sensibilité des cellules tumorales « basal » à l’erlotinib a été confirmée dans les modèles de xénogreffes chez la souris et dans un modèle murin chimio-induit. L’étude en immunohistochimie a montré que le profil « cytokératines 5/6 diffus et intense/FoxA1 nucléaire nul » présentait une sensibilité de 89 % et une spécificité de 95 %.

Conclusion
Ces résultats démontrent l’existence d’un sous-groupe de type basal parmi les carcinomes urothéliaux de la vessie marqué par un pronostic péjoratif. La sensibilité aux traitements anti-EGFR dans les modèles pré-cliniques et les marqueurs mis en évidence pour ce sous-groupe ouvrent des perspectives thérapeutiques qui devront être évaluées dans de futurs essais cliniques.

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